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膀胱癌精准治疗进展

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发表于 2018-2-13 07:06:09 | 显示全部楼层 |阅读模式

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随着癌症基因组学的发展,对膀胱癌的分子特征研究群体逐渐扩大,而这些研究结果将为膀胱癌的个体化诊疗带来更为全面的参考依据。

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤,一般发生于膀胱内上皮细胞。尿路上皮癌是膀胱癌中最常见的类型,约占所有膀胱癌的90%。其他不太常见的膀胱癌有鳞状细胞癌和腺癌。
膀胱癌的分期主要是根据浸润深度和转移情况的TNM分期,分级主要是根据细胞分化程度等特性,然而对于组织学类型、分期、分级相同的膀胱癌患者,其生存预后有极大的差异。多数膀胱癌可以在早期诊断,但复发和进展率很高,约78% 的患者在5年内复发,IV期膀胱癌的5年生存率仅为15%。约25% 的病人在初次诊断时,即为肌层浸润性膀胱癌(MIBC)或转移性膀胱癌,预后较差。
目前,对于非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)和肌层浸润性膀胱癌(MIBC),经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)为标准治疗方法。对于转移性癌症,在过去数十年里,化疗早已成为癌症治疗的中流砥柱,最常用的是含铂的相关疗法。而最近很火的免疫疗法,PD1和PDL1抑制剂,对膀胱癌效果尤其不错,其中PD-1抑制剂Nivolumab(纳武单抗)、Pembrolizumab(帕姆单抗)和PD-L1抑制剂Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab均已获批用于经含铂化疗后疾病进展的转移性尿路上皮癌。
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近年来,随着癌症基因组学的发展,对膀胱癌的分子特征研究群体逐渐扩大,而这些研究结果将为膀胱癌的个体化诊疗带来更为全面的参考依据。
高频突变基因及信号通路

在TCGA(癌症基因组图谱计划)研究中,已发现多种高频突变基因,这些突变基因主要集中在细胞周期、DNA修复和激酶信号通路上,参与膀胱癌的癌变,这些基因为开发新的治疗干预提供了多种机会,或许可作为膀胱癌潜在的治疗靶点。
此外超过70%的膀胱癌样本中发现TP53/Cell Cycle通路的失活及RTK/RAS/PI3K通路的激活,而基于上述通路的靶点的药物研究是癌症治疗中最为活跃的领域之一,目前,已有大量靶向该通路的抑制剂,如索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)、依维莫司(Everolimus)及凡德他尼(Vandetanib)等药物已被FDA批准用于相关肿瘤治疗,而在膀胱癌中的应用已开展了大量的临床研究。
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膀胱癌分子分型

基于多平台综合分析(DNA、RNA、和蛋白质表达等),目前研究发现膀胱癌能够被细分为5种分子亚型,分别为Luminal-papillary;Luminal-infiltrated;Luminal;Basal/Squamous;Neuronal;每种亚型与对治疗作出的独特反应相关联,而且这需要在未来的临床试验中进一步加以验证。
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膀胱癌的发病是一个多因素混合、多基因参与、多步骤形成的过程,异常基因型的积累加上外在环境的作用最终导致恶性表型的出现。因而通过基因检测从源头阐明膀胱癌发病的分子机制,对肿瘤的不同状态和过程进行精确分子分析,可实现对于疾病和特定患者进行个性化精准治疗的目的,进一步提高疾病诊治与预防的效益。
一次性全面检测68个泌尿系统肿瘤(膀胱癌、肾癌等)相关的基因,采用高通量基因检测技术进行超深度测序,汇集了靶向药物相关基因、DNA修复基因、遗传相关基因和关键信号通路基因等,涉及的变异类型包括点突变(SNV)、插入/缺失(Indel)、基因扩增(CNV)、融合基因(SV)等情况,评估患者对靶向药物的敏感性和耐受性,为临床医生提供最为全面专业的辅助参考信息。
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靶向用药指导
涵盖40多种目前已获FDA/CFDA批准的全部肿瘤的相关靶向药物、免疫治疗药物及多种正在临床试验阶段的靶向药物,对于晚期转移性膀胱癌等其他泌尿系统肿瘤,基因检测有助于选择合适的靶向治疗药物和免疫治疗。
耐药监测
对于靶向治疗耐药需要调整治疗方案的泌尿系统肿瘤患者,根据液态活检基因检测提供实时动态监测,实现对肿瘤的实时精准治疗。
预后评估
涵盖目前研究发现与膀胱癌等其他肿瘤的预后相关的分子标志物,通过基因检测结果,与临床的分级、分期,以及影像学、病理学等参数综合用于膀胱癌疗效、预后判断,从而更准确且全面地诊断和开展膀胱癌精准治疗。
遗传风险评估
涵盖17个目前指南明确及研究发现的与泌尿系统肿瘤遗传相关基因,通过检测确定基因状态,进而采取化学预防,预防性手术和适当治疗等方法最大程度的降低肿瘤的发生风险。
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